質(zhì)構儀(yí)在片(piàn)劑研(yán)究中(zhōng)的應用

更(gēng)新(xīn)時間：2021-12-26

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片(piàn)劑為臨床(chuáng)應(yīng)用廣泛的劑(jì)型(xíng)，其處(chǔ)方組成(chéng)復雜，微觀(guān)結(jié)構(gòu)和機(jī)械(xiè)性能與其壓(yā)製，包(bāo)衣，崩解(jiě)，溶(róng)出(chū)或釋(shì)放，體(tǐ)內(nèi)療效及(jí)包裝和運輸(shū)等(děng)息息相(xiāng)關(guān)。但(dàn)藥典規定的片劑測試(shì)項(xiàng)目尚不能(néng)地(dì)闡(chǎn)明片(piàn)劑微(wēi)觀結構與(yǔ)療效的(dí)關(guān)係。

質構(gòu)儀(texture analyzer)又稱(chēng)物性(xìng)測(cè)試儀，主要(yào)由力量(liáng)感(gǎn)應元(yuán)(load cell，或稱(chēng)微(wēi)量天(tiān)平)，曲臂(bì)機(jī)械傳動和電(diàn)路控製(zhì)元件組成。其(qí)測試探頭(tóu)和夾(jiā)具多(duō)樣(yàng)，經(jīng)夾(jiā)具(jù)固定(dìng)藥片(piàn)，選(xuǎn)擇(zé)適宜探頭(tóu)對(duì)藥片(piàn)施(shī)加(jiā)作用力(lì)，記錄力或(huò)形變(biàn)隨位(wèi)移或時間的(dí)變化曲(qū)綫，可實(shí)現片劑(jì)從(cóng)成(chéng)型(xíng)，崩(bēng)解，溶(róng)出到(dào)體(tǐ)內黏附與釋藥(yào)等過程的微(wēi)觀機(jī)械性能評價(jià)。

1，片劑的(dí)機(jī)械(xiè)強(qiáng)度

機械強(qiáng)度(dù)的定(dìng)量測(cè)定是(shì)片劑(jì)研究從(cóng)經(jīng)驗到科(kē)學的(dí)分水嶺。但(dàn)目前(qián)片劑機(jī)械強度的常規檢查(chá)僅(jǐn)為(wéi)硬(yìng)度和脆碎(suì)度，不(bù)能(néng)直觀(guān)反映物料壓縮後的內部(bù)和表麵(miàn)結(jié)合特(tè)性(xìng)。采用質(zhì)構儀(yí)，測得力- 位(wèi)移或力-時(shí)間曲(qū)綫，可(kě)對(duì)片(piàn)劑(jì)的(dí)抗張(tensile strength)，抗壓(yā)(crushing strength)，抗折(zhē)(bending strength) 和抗剪(jiǎn)(shear strength) 等強度進行(háng)全麵(miàn)評價。

1.1 單(dān)層(céng)片的內部結(jié)合強(qiáng)度

采用壓(yā)合(hé)(bonding index，BI)，脆裂(brittle fracture index，BFI) 和(hé)應變(biàn)(strain index，SI) 三大(dà)壓片性(xìng)能(néng)指數(shù)指導片(piàn)劑處方(fāng)篩選(xuǎn)，其中(zhōng)壓(yā)合(hé)指(zhǐ)數(shù)為抗(kàng)張強(qiáng)度( σT) 與(yǔ)壓入(rù)硬度(indentation hardness，P) 之(zhī)比。將常(cháng)用填充(chōng)劑[ 微晶(jīng)纖維素(MCC)，無(wú)水磷酸氫(qīng)鈣，二水磷酸氫(qīng)鈣(gài)，甘露醇(chún)，乳(rǔ)糖(táng)和(hé)預膠(jiāo)化(huà)澱(diàn)粉等] 分(fēn)別與2％硬(yìng)脂(zhī)酸(suān)鎂和0.2％微粉(fěn)矽膠(jiāo)混合壓(yā)製(zhì)直徑10 mm 的平(píng)片(piàn)，采(cǎi)用(yòng)壓(yā)縮模(mó)式，1 cm2不鏽鋼探頭測定(dìng)徑向(xiàng)破碎(suì)力，計算σT ；用直徑2 mm的P2 探頭(tóu)測(cè)定(dìng)穿刺作用力，計(jì)算(suàn)P 值和(hé)BI 值。研究表明(míng)，其σT 值依(yī)次(cì)為MCC> 無水(shuǐ)磷(lín)酸氫鈣(gài)>二水(shuǐ)磷酸(suān)氫鈣> 甘露醇> 乳(rǔ)糖> 預(yù)膠化(huà)澱粉；P 值(zhí)依(yī)次為無水磷酸(suān)氫(qīng)鈣(gài)> 二水(shuǐ)磷酸(suān)氫鈣(gài)> 乳(rǔ)糖> 甘露醇(chún)>MCC> 預膠化澱(diàn)粉(fěn)。根據(jù)BI 值(zhí)與形(xíng)變速率(shuài)的關(guān)係(xì)將(jiāng)填(tián)充劑分(fēn)為三(sān)大類(lèi)：塑(sù)性(xìng)物(wù)料( 如(rú)MCC)，隨形變速率(shuài)增(zēng)大，BI 值(zhí)降(jiàng)低，片(piàn)劑內部結(jié)合(hé)強(qiáng)度(dù)降低(dī)；黏彈性(xìng)物(wù)料(liào)( 如(rú)預(yù)膠化澱(diàn)粉與(yǔ)甘露(lòu)醇(chún))，隨(suí)形(xíng)變速率增(zēng)大(dà)，BI 值(zhí)增(zēng)大(dà)，片劑(jì)內部(bù)結(jié)合強(qiáng)度(dù)提高；脆性物料(liào)( 如(rú)無水磷酸氫鈣，二(èr)水磷酸(suān)氫鈣和乳糖)，BI 值與(yǔ)形(xíng)變(biàn)速率(shuài)無關。

1.2 多(duō)層片的層間結(jié)合(hé)強度

多(duō)層片的層間(jiān)脫(tuō)離(lí)主(zhǔ)要與處方中(zhōng)彈性，塑(sù)性(xìng)和脆性(xìng)物料的配(pèi)比，壓(yā)力大小和形變速率等有(yǒu)關。層(céng)間結合缺陷(xiàn)和層間結合力是多(duō)層片的(dí)重(zhòng)要製劑性能(néng)評價指(zhǐ)標(biāo)。層間結合缺陷(xiàn)常用掃描電(diàn)鏡(SEM)，X 射綫斷層掃描(MicroCT)，太赫茲(zī)，近(jìn)紅(hóng)外(wài)等直(zhí)觀(guān)成像(xiàng)觀察法檢測(cè)。層(céng)間結(jié)合力常用(yòng)質構儀測定，測(cè)試(shì)模式(shì)有彎(wān)曲，拉(lā)伸，剪切(qiē)，徑向壓(yā)縮(suō)和V 型(xíng)斷裂等。

分(fēn)別(bié)采(cǎi)用質(zhì)構儀(yí)剪切和(hé)拉(lā)伸(shēn)模式(shì)測定(dìng)層間(jiān)結(jié)合力( 圖1)。研(yán)究(jiū)表明，雙層(céng)片(piàn)的剪切(qiē)應力大(dà)於(yú)拉伸應力(lì)，二(èr)者(zhě)之間具有(yǒu)相(xiāng)關(guān)關(guān)係。若能(néng)固定片(piàn)劑並(bìng)精(jīng)密(mì)定(dìng)位(wèi)測試(shì)界麵，剪(jiǎn)切測試更(gēng)簡便(biàn)；但在(zài)片(piàn)劑層間結(jié)合(hé)機(jī)械(xiè)性(xìng)能(néng)研究時(shí)，拉伸測試(shì)結果更(gēng)準確(què)可(kě)靠(kào)。

為了防止釋藥(yào)過程(chéng)層間分(fēn)離(lí)所致的(dí)藥(yào)物突釋或片(piàn)間(jiān)釋(shì)藥(yào)差異，研究人(rén)員設計(jì)了(liǎo)中(zhōng)間(jiān)藥(yào)物速釋(shì)層，上下阻(zǔ)滯層[PEO 303 和聚乙(yǐ)二(èr)醇(chún)(PEG)6000]的(dí)鹽(yán)酸(suān)坦(tǎn)索羅(luó)辛三(sān)層骨(gǔ)架緩釋(shì)片。測試(shì)條件(jiàn)為力量(liáng)感應(yīng)元5 kg，直徑2.5 mm 的球形(xíng)探(tàn)頭，下行速率0.1 mm/s，探(tàn)頭大位移20.0 mm( 圖2)。結(jié)果顯(xiǎn)示(shì)，釋(shì)藥0.5 h 時(shí)，藥片的層(céng)間剪切(qiē)功大，中間層片(piàn)重(zhòng)為60 mg 的藥(yào)片(piàn)剪(jiǎn)切功較90 mg 的(dí)大(dà)；之後剪切(qiē)功急(jí)劇(jù)下降，至(zhì)1 h 時趨(qū)於平衡(héng)，且2 種(zhǒng)三層(céng)片間無(wú)顯(xiǎn)著(zhù)性差(chà)異。原(yuán)因(yīn)可能在於0.5 h 時(shí)，中(zhōng)間層溶解，上下(xià)阻(zǔ)滯層(céng)中的PEO 快速(sù)吸水(shuǐ)溶脹，卷(juàn)曲並(bìng)包裹(guǒ)中(zhōng)間(jiān)層。其中，中間層(céng)60 mg 的藥(yào)片，阻滯層溶脹後(hòu)對(duì)中間(jiān)層(céng)包(bāo)裹完整(zhěng)，故(gù)層(céng)間(jiān)結(jié)合(hé)力大；隨(suí)著(zhuó)時間(jiān)推移(yí)，PEO 繼續吸水，高分(fēn)子鏈鬆弛(chí)，層間結合力下降(jiàng)。若中間(jiān)層(céng)太厚，上(shàng)下(xià)阻滯層在釋(shì)藥初(chū)期溶(róng)脹後的(dí)程度(dù)不能*包裹中(zhōng)間層(céng)或阻(zǔ)滯層的(dí)包裹作(zuò)用力(lì)較(jiào)弱(ruò)，則(zé)極可能導致(zhì)胃(wèi)腸道中(zhōng)藥(yào)物突釋(shì)。

2，親水凝膠(jiāo)骨架片的(dí)溶(róng)脹(zhàng)，溶蝕(shí)與(yǔ)釋藥(yào)機製(zhì)

親(qīn)水凝膠(jiāo)骨(gǔ)架片由藥物(wù)，親(qīn)水凝(níng)膠(jiāo)型高分子(zǐ)，適宜(yí)的填(tián)充劑(jì)，黏(nián)合(hé)劑(jì)及潤滑(huá)劑等(děng)組(zǔ)成(chéng)。藥物的釋(shì)放是介(jiè)質(zhì)由外向內(nèi)，藥(yào)物和可溶性輔料由(yóu)內向(xiàng)外的傳質(zhì)，與(yǔ)凝膠骨架的溶(róng)脹(zhàng)與溶蝕相結合的復雜(zá)動力(lì)學過程。通常，親水凝膠(jiāo)骨架片在釋(shì)藥過(guò)程中由內至外(wài)可依次分為幹片(piàn)芯( 高分(fēn)子以玻璃態(tài)存在，藥物分(fēn)子(zǐ)和(hé)水(shuǐ)分子(zǐ)的(dí)擴(kuò)散速(sù)率(shuài)極慢)，水(shuǐ)滲入層(céng)[ 水分子(zǐ)擴(kuò)散(sàn)進(jìn)入高(gāo)分(fēn)子(zǐ)的致(zhì)密(mì)間隙，破(pò)壞分(fēn)子(zǐ)間氫鍵(jiàn)，增塑高分子，使其(qí)玻璃化轉變溫(wēn)度(Tg) 降(jiàng)至37 ℃以(yǐ)下] 和高(gāo)度水(shuǐ)化的凝膠(jiāo)層(céng)( 高分子鏈的(dí)運(yùn)動(dòng)速率和(hé)介(jiè)質(zhì)的(dí)擴(kuò)散速(sù)率(shuài)均較(jiào)快(kuài))( 圖6)。藥(yào)物(wù)的(dí)溶解主(zhǔ)要(yào)發生在水(shuǐ)滲入層和(hé)凝膠(jiāo)層(céng)的(dí)界(jiè)麵(miàn)。片(piàn)芯的吸(xī)水(shuǐ)速率(shuài)，高(gāo)分子(zǐ)的(dí)溶(róng)脹速率，凝(níng)膠(jiāo)層的厚度和凝膠強度決(jué)定了(liǎo)片劑(jì)的(dí)釋(shì)藥速率。質構儀可(kě)同(tóng)時進(jìn)行介質擴散速率，凝(níng)膠(jiāo)層(céng)厚度和(hé)凝膠(jiāo)強(qiáng)度(dù)測定，方便(biàn)快捷，結果準確(què)。

2.1 介(jiè)質擴(kuò)散速率(shuài)和凝膠層厚度

通(tōng)常(cháng)采用穿(chuān)刺(cì)模式，使(shǐ)用直(zhí)徑(jìng)2 mm的圓柱形不鏽(xiù)鋼(gāng)探(tàn)頭，得到(dào)力(lì)- 位(wèi)移(yí)或力- 時(shí)間曲綫(xiàn)。根(gēn)據幹片(piàn)芯與(yǔ)凝膠層相(xiāng)界麵處的(dí)阻力差異(yì)，確定介(jiè)質擴散(sàn)速(sù)率和(hé)凝(níng)膠層(céng)厚(hòu)度(dù)。

2.2 凝膠強度(dù)

骨(gǔ)架(jià)中親水(shuǐ)凝膠的強度決(jué)定了(liǎo)藥(yào)物釋放的可(kě)能(néng)機製(zhì)。凝(níng)膠(jiāo)強(qiáng)度(dù)高，藥物以擴散(sàn)釋放(fàng)為主；而凝膠(jiāo)強度(dù)低，則(zé)以擴散和(hé)溶蝕相結合為主(zhǔ)，且(qiě)水中(zhōng)溶解(jiě)度(dù)大的(dí)藥物(wù)可能(néng)出現突釋(shì)。凝(níng)膠強(qiáng)度的測定(dìng)常(cháng)用穿刺模(mó)式，使用(yòng)直徑2或4 mm 柱(zhù)形探頭(tóu)，或(huò)直徑(jìng)1.5 mm 的(dí)球形(xíng)探頭(tóu)，探頭(tóu)穿刺阻(zǔ)力愈大(dà)，則(zé)凝(níng)膠強度愈大。

3，生(shēng)物(wù)滯留片的胃腸(cháng)道(dào)黏(nián)附(fù)與釋(shì)藥

生物(wù)滯(zhì)留(liú)片(piàn)口服後在(zài)胃腸(cháng)道的生(shēng)物(wù)黏附性，滯留(liú)性及胃(wèi)腸(cháng)運動擠壓對滯(zhì)留和釋(shì)藥的(dí)影響與製(zhì)劑療效的發揮(huī)有重(zhòng)要(yào)關聯。質(zhì)構儀(yí)不僅(jǐn)可測(cè)定黏(nián)膜(mó)表(biǎo)麵片劑的黏(nián)附(fù)力，還可(kě)模(mó)擬胃腸(cháng)運動(dòng)以研究片劑(jì)受擠壓(yā)後的釋(shì)藥情(qíng)況(kuàng)。

3.1 黏附強(qiáng)度(dù)

山(shān)羊(yáng)胃黏(nián)膜是胃(wèi)黏附(fù)性研究(jiū)中(zhōng)常(cháng)用(yòng)的黏膜之(zhī)一。研究(jiū)人員(yuán)將2 cm×2 cm 的新鮮山(shān)羊(yáng)胃黏膜固(gù)定(dìng)於(yú)質構儀組(zǔ)織夾(jiā)具中(zhōng)，黏膜朝上(shàng)；用雙(shuāng)麵膠(jiāo)將(jiāng)藥片(piàn)固定於探(tàn)頭(tóu)下(xià)端。將藥片浸入(rù)0.1 mol/L 鹽酸30 s，取(qǔ)出平(píng)衡(héng)90 s ；探頭以0.5 mm/s 速率下行至(zhì)藥(yào)片接觸胃(wèi)黏膜(mó)表麵，施加10 g 作用(yòng)力(lì)並(bìng)維持(chí)300 s ；之後探(tàn)頭以(yǐ)0.5 mm/s 速(sù)率(shuài)上(shàng)行，記錄(lù)藥片與胃黏(nián)膜剝(bāo)離的力(lì)- 時(shí)間曲綫(xiàn)，曲綫的頂點即剝離力(lì)。結果表明，當卡(qiǎ)波姆(mǔ)974P 與(yǔ)PEO303 之(zhī)比為75 ∶ 25 時(shí)，自製阿昔洛韋(wéi)胃(wèi)黏附片與山(shān)羊胃黏膜(mó)的(dí)黏(nián)附強(qiáng)度大(dà)，為(19.3±4.7) g ；而市售速(sù)釋片(piàn)(Zovira) 僅為(wéi)(9.3±0.8)g ；提高(gāo)處方中PEO 的(dí)用量(liáng)會(huì)降低藥片與(yǔ)胃(wèi)黏膜的黏附力(lì)。X 射綫成像(xiàng)結果(guǒ)顯示，自製(zhì)片經兔(tù)口(kǒu)服後，可在(zài)胃表麵黏附滯留(liú)8 h。此外，以新(xīn)鮮(xiān)的豬腸(cháng)黏膜為(wéi)模(mó)型，測得(dé)伊曲(qū)康唑- 卡(qiǎ)波姆(mǔ)固體(tǐ)分散微片(piàn)的黏(nián)附力為100 ～ 200 mN。

3.2 模(mó)擬胃腸機械作用後片劑(jì)的(dí)滯留和釋(shì)藥特性

片(piàn)劑口服後通(tōng)常在(zài)胃和小腸的轉運(yùn)時間(jiān)為(wéi)2 和(hé)4 h。餐後(hòu)人(rén)胃的(dí)機(jī)械(xiè)力約2.0 N，而(ér)空(kōng)腹(fù)時(shí)人小腸的機(jī)械力(lì)約(yuē)1.2 N。為(wéi)此(cǐ)，將釋(shì)藥1，2，3，4，6 和8 h 的藥片(piàn)從溶出杯(bēi)中(zhōng)取出，采(cǎi)用直徑(jìng)13 mm 的柱(zhù)形探頭，以2.0 和(hé)1.2 N 的(dí)作(zuò)用力分別模擬(nǐ)人胃(wèi)和小(xiǎo)腸的收縮力(lì)以擠壓(yā)藥(yào)片，再(zài)將(jiāng)該片放(fàng)回(huí)溶(róng)出杯(bēi)中繼(jì)續釋(shì)放(fàng)試(shì)驗(yàn)。結果顯(xiǎn)示，鹽(yán)酸(suān)四環素-PEO-HPMC- 磷酸(suān)氫鈣(gài)- 膠(jiāo)體(tǐ)二(èr)氧化(huà)矽(guī)- 硬(yìng)脂酸鎂(24 ∶ 15 ∶ 36 ∶ 24 ∶ 0.5 ∶ 1) 的(dí)親(qīn)水凝膠骨架片(piàn)，釋藥(yào)1 ～ 6 h 時探(tàn)頭位移逐(zhú)漸增大至(zhì)3.5 mm，但8 h 時(shí)探(tàn)頭(tóu)至1.3 mm 即感(gǎn)應(yīng)不到作用力(lì)，說明受(shòu)擠(jǐ)壓(yā)5 次(cì)的藥片(piàn)失去機(jī)械(xiè)強(qiáng)度；且釋(shì)藥速率從(cóng)6 h 開始(shǐ)加快。同樣處方比例，當填(tián)充劑為(wéi)乳糖(táng)時(shí)，藥(yào)片(piàn)連續(xù)受擠壓3 次就失(shī)去機(jī)械(xiè)強度，從3 h 開(kāi)始釋藥加(jiā)快。兩種藥片的釋(shì)藥(yào)均(jūn)隨作用力增大(dà)而加快(kuài)。這說明(míng)水溶性(xìng)填充劑(jì)壓(yā)製(zhì)的親水凝(níng)膠(jiāo)骨(gǔ)架(jià)片(piàn)在(zài)體內的(dí)機(jī)械強度較(jiào)不(bù)溶性填充劑小。

4，展望(wàng)

質構儀(yí)用於(yú)片劑機械(xiè)性(xìng)能(néng)的(dí)評(píng)價客觀(guān)，靈(líng)敏，準(zhǔn)確，其形(xíng)變(biàn)或(huò)力(lì)隨(suí)時間(jiān)和位移的變(biàn)化曲綫，為片劑(jì)的處方(fāng)研(yán)究，工(gōng)藝優化(huà)，釋放(fàng)機製(zhì)探討(tǎo)和產(chǎn)品控(kòng)製等提供了科(kē)學(xué)的指導。質(zhì)構(gòu)儀與(yǔ)磁共(gòng)振成(chéng)像(xiàng)，冷凍掃(sǎo)描(miáo)電鏡(Cryo-SEM)，拉曼光譜(pǔ)，激(jī)光共聚焦(jiāo)顯微鏡等(děng)成像方式的聯用將更有力(lì)地闡述片(piàn)劑的結構與療效關(guān)係。質(zhì)構(gòu)儀除用於(yú)片劑研究和評(píng)價外(wài)，還(huán)廣泛用(yòng)於評價包衣(yī)膜的(dí)楊氏(shì)模量，膠(jiāo)囊劑的(dí)崩解，乳(rǔ)劑，乳(rǔ)膏，凝(níng)膠等(děng)半固(gù)體製劑(jì)的附(fù)著(zhuó)力(lì)和(hé)內聚(jù)力，貼(tiē)劑(jì)的(dí)斷裂(liè)與抗張強度(dù)，熱熔擠(jǐ)出條狀(zhuàng)固(gù)體(tǐ)分(fēn)散體的(dí)脆性(xìng)，及模擬牙(yá)齒對咀(jǔ)嚼片(piàn)的咬合滑動。

參考文獻(xiàn)：質構(gòu)儀(yí)在片劑研(yán)究中的(dí)應(yīng)用進(jìn)展。中國醫藥(yào)工業雜誌(zhì)

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